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Pittoresco borgo dall'aspetto medievale, Panicale sorge in posizione panoramica sui colli a sud del lago Trasimeno, dalle sue terrazze naturali si ammira da un lato il panorama del lago Trasimeno dall'altro la valle del fiume Nestore.
Più volte distrutto il borgo di Panicale costituì un'importante baluardo militare.
Sotto Papa Martino V fu costruito il primo nucleo del complesso di San Sebastiano, nella chiesa del quale si trovano alcune opere del Perugino tra le quali il famoso Martirio di San Sebastiano del 1505 e l'Incoronazione di Maria attribuita alla sua scuola.
Nella piazza centrale si trova la fontana di Piazza Grande realizzata nel quattrocento, nelle vicinanze si trova il Palazzo Pretorio, in pietra calcarea, costruito nel trecento. Inoltre vi è il Teatro Cesare Caporali, una volta Teatro del Sole, del XVIII secolo, che è uno dei più piccoli teatri storici dell'Umbria. Il suo interno è interamente in legno con decorazioni di stucchi dipinti.
Nei pressi di Panicale si trova il santuario della Madonna di Mongiovino, edificato a partire dal 1513 da Rocco di Tommaso.